Drug Design for Monoamine Oxidases

Venerdì 26 gennaio alle 17, nell'aula "Carnazza" della Torre Biologica (Torre ovest, piano terra), la prof.ssa Rona Ramsay (University of St Andrews, Gran Bretagna) tiene la lettura magistrale dal titolo "Drug Design for Monoamine Oxidases".

La prof.ssa Rona Ramsay insegna al dipartimento di Biologia dell'Università di St Andrews in Scozia. Il suo campo di ricerca è l'enzimologia molecolare e i suoi studi hanno permesso di caratterizzare il meccanismo di funzionamento (cinetica enzimatica) delle Monoammino Ossidasi (MAO), permettendo lo sviluppo dei relativi inibitori che sono attualmente utilizzati nel trattamento del morbo di Parkinson (selegilina, rasagilina).

Il seminario rientra nella serie "European Frontiers in Biomedical and Biotechnological Sciences" (EFBIO) dell'a.a. 2017/18, promossa dai docenti del dipartimento di Scienze biomediche e biotecnologiche Filippo Drago e Salvatore Salamone.

Gli studenti di Medicina del 4° e 5° anno che seguiranno la serie dei seminari EFBIO avranno riconosciuto un credito ADE, a tutti gli altri partecipanti verrà rilasciato un attestato di partecipazione.

Abstract

Monoamine oxidase (MAO) has been a drug target for 60 years, particularly to treat neuropsychiatric disorders. The flavin-containing monoamine oxidases (MAO A and MAO B) located on the outer membrane of mitochondria oxidise neurotransmitter amines and generate hydrogen peroxide. In the brain, inhibition of MAO increases neurotransmitter levels, alleviating depression or helping compensate for cell loss in neurodegeneration. In the periphery, MAO activity is essential for protection against biogenic amines, so inhibition in the gut is an undesirable side effect. MAO also metabolizes many amine drugs, an important factor in pharmacokinetics. This presentation will summarize the structure, assay and regulation of MAO, and its inhibition by current drugs. Most successful drugs are irreversible inhibitors that inactivate MAO by forming a flavin adduct, so that activity in vivo is recovered only by new protein synthesis. Recent data that resolves the controversial structure of the adduct will be presented, along with steady-state and stopped-flow kinetics of adduct formation. Examples will be presented of how collaborations involving computational methodologies, medicinal chemistry, and enzymology facilitate structure-based drug design for new multi-target compounds that inhibit not only MAO, but also other targets where binding might prevent neurodegeneration.

(26 gennaio 2018)